發佈時間： 2003-4-26 作者：杜捷夫，沈 洪
[關鍵詞] 一氧化氮
近年來，人們逐漸認識到一種由內皮細胞釋放的血管活性 物質可介導血管的
舒張反應，這種物質被稱爲內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)。由於這種物質 的半衰
期很短，體外不易檢測,因而對它的確切構成一直不甚明瞭。1987年，Palmer和Mo
ncada等〔１,２〕分別證實EDRF與一氧化氮（NO）具有相同的屬性 ，進 而證明這
種血管內皮細胞衍生舒張因子就是NO。體內血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞、
巨噬細胞、神經組織在一定刺激下均可產生NO,近年研究表明，NO參與廣泛的生理
功能的 調節，如血壓調節、外周非腎上腺素能非膽鹼能（NANC）神經遞質的傳遞
、免疫介導及防禦 機制等，在急診危重症患者的發病及治療中具有重要意義。現
就有關NO在急診醫學領域 的研究加以綜述。?
的生物合成及NO合酶（NOS）
在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在轉化爲左旋胍氨酸的過程中 生成NO，多種物質
可對這一過程產生影響。NO的半衰期很短，約5～10秒，它在體外迅速氧 化爲NO２
－２和NO－３,因而目前直接檢測NO尚有一定難度，多以檢測其代謝產物NO２－２
、NO－３ 來代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血紅素及其它含血紅素的蛋白結合
加速滅活，而超氧化物歧化酶 （SOD）則抑制其滅活。NOS在NO合成過程中起着重
要作用。目前已知NOS有兩種亞型，一種 是基礎型NOS?(c-NOS?)，另一種是誘生
型NOS(i-NOS)。c-NOS具有細胞內鈣依賴性，可被Ca２＋及鈣調蛋白激活,通過直接
刺激而產生N O。c-NOS廣泛? 存在於動物的血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞
、肥大細 胞及 神經組織中，目前已從動物的腦及內皮細胞中克隆出了c-NOS?的
基因。 i-NOS無鈣依賴性，是在細胞因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞 死因子(TNF
)、 干擾素-γ(IFN－γ)、內毒素等誘導下由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、心肌細
胞、內皮細胞、成纖維細胞及上皮細胞產生的，由i-NOS作用產生的NO遠多於由
c-NOS作用產生的NO，因而不同濃度NO具有不同的作用。NOS的抑制劑有L-單甲基精
氨酸(?L-NMMA?)、L-硝基精氨酸(?L-NOARG?)、L-硝基精氨酸甲酯(?L-NAME?
)及L-亞 胺基乙基鳥氨酸?(L-NIO?)，晚近已發現L-硝基精氨酸-?P-硝基苯胺(
L-NAPNA)具有選擇性抑制腦中NOS生成的作用 ，而對內皮細胞產生NOS 無抑制作用
。?
的生理作用及意義?
研究表明，NO具有強大的鬆弛血管平滑肌作用，在緩激肽、乙酰膽鹼介導下，NO滲
入血管內 皮細胞基質並擴散至平滑肌細胞，與細胞膜受體作用，激活鳥苷酸環化
酶(sGC)產生環鳥苷 酸(cGMP)，從而鬆弛血管平 滑肌，引起血管舒張。已經證實
外周NANC神經遞質即是NO，雖然NO的半衰期只有5秒，但由 於NO能迅速在細胞間擴
散，且神經傳遞的徑路很短，因此NO的半衰期相對於其它經典的神經 遞質來說則
較長。NO具有高度親脂性，極易通過細胞膜，可直接進入靶細胞。有人認爲cNOS
生成的NO可能先與含巰基的載體分子結合或形成硝基硫醇複合物，到達靶細胞後N
O從載體釋 放並直接擴散至靶細胞內，進入靶細胞的NO與sGC中的Fe結合使之激活
，產生cGMP而發揮其 生物學效應。已經證實巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞等
均可在細胞因子及內毒素的作用 下，由i-NOS催化而合成NO，雖然由c-NOS合成的
少量NO有舒張血管 、支氣管作用，有助於炎症的緩解，但由i-NOS合成的大量NO則
使呼吸道毛細血 管後靜脈漿細胞滲出增多，上皮細胞脫落，功能變性，甚至細胞
死亡，從而使炎症反應加重 。?
在急診醫學的應用及進展?
3.1NO與支氣管哮喘：
在哮喘發病過程中，淋巴細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞均
參與反 應，其病理表現爲支氣管多種炎細胞浸潤、基底膜透明變性、上皮細胞損
傷脫落等。肥大細 胞主要參與哮喘的速發反應，而巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性
粒細胞的浸潤導致哮喘遲發反 應的發生。試驗表明哮喘患者呼出氣中NO含量較正
常人高2～3倍〔3〕；同時其肺中 的i-NOS免疫組化染色較非哮喘者明顯增強〔4〕
。研究證實，在哮喘患 者 血漿及豚鼠哮喘模型血漿、肺組織中NO含量顯著高於對
照組[5-7]?。提示在哮喘發病中由於i-NOS合成增加而使誘生性NO生成增多。?
在哮喘發病機制中，NO具有自相矛盾的雙重作用，一方面可舒張肺血管、支氣
管平滑肌，使 哮 喘症狀減輕；另一方面大量NO合成則使其毒性作用加強，哮喘不
僅不能緩解，反而加重。由 於NO的這種特性及其在哮喘發病中的`特殊作用，用吸
入小劑量NO或抑制誘生型NOS催化作用 使NO生成減少來治療哮喘已成爲一種新的設
想。?
由於i-NOS催化產生的大量NO使炎症反應加重，如能找到一種有效的選擇性抑
制 i-NOS合成的物質，可能有助於哮喘的治療。目前已知的NOS抑制劑L-NMMA、L-
NAME和L-NIO等均爲非特異性抑制劑，在抑制i-NOS的同時也抑制c-NOS。我們的研
究證實，糖皮質激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠體內NO的產生〔5，6〕。Rodoms
ki等〔８〕發現糖皮質激素類藥 物對i-NOS?有選擇性抑制作用，而對c-NOS無此
作用，提示糖皮 質激素還 可能通過選擇性抑制體內i-NOS合成來控制哮喘。研究
發現〔９〕，胍 氨酸對i-NOS較其對c-NOS?的抑制作用強10～100倍。這也爲 治
療哮喘藥物的發現提供了思路。?
3.2NO與急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)：炎症細胞浸潤和激活是引起ARDS 的確切機制
。實驗表明，在由IgG免疫複合體所誘發的ARDS中，中性粒細胞起重要作用；而I
gA免疫複合體所誘發的ARDS則是巨噬細胞依賴性的，但二者均是氧自由基和NO依賴
性的。近 年來隨着對NO在體內作用研究的不斷深入，逐漸認識到NO有一未配對電
子並具有順磁性，極 易與Ｏ２結合形成超氧化氮陰離子（peroxynitrite anion，
NO）。NO在酸性條件下分解爲NO２和OH,NO及其反應中間產物NOH是極強的氧化劑，
可導致脂質過氧化和巰基氧化，從而產生細胞毒性作用〔１０〕。此時除氧自由
基本身的毒性作用外，其與NO的反應產物NO可進一步造成支氣管肺損傷。損傷的途
徑 可能爲：①脂質過氧化作用造成生物膜包括細胞器膜損傷。丙二醛(MDA)可與細
胞器膜成分 發生交聯 、聚合，改變膜的性質，還可與DNA、RNA鹼基交聯，產生細
胞毒性作用。②脂質過氧化物和 Ｏ２抑制內皮細胞功能，引起肺血管舒縮障礙。
③花生四烯酸代謝產物增多，加劇炎 症反應。④NO的強烈細胞毒作用。?
ARDS時，肺動脈壓（PAP）升高是引起肺水腫和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的P AP及肺血管阻力（PVR）是重要的治療手段。有報道對重症ARDS患者吸
入低濃度的NO可使ARD S患者平均肺動脈壓下降，明顯提高氧分壓，降低生理死腔
氣體容積/潮氣容積〔１１〕。因而吸入NO 被譽爲治療重症ARDS的新療法。?
3.3 NO與休克：
在內毒素休克早期，由於內毒素引起體內兒茶酚胺、5-羥色胺、血管緊張素的
增加，使內皮細胞的c-NOS被激活，產生NO，導致血管對去甲腎上腺素的收 縮反
應降低和急性血壓下降；而在休克晚期，在急性血壓下降部分恢復後，血壓的繼
續下降可能 與內毒素引起的血小板激活因子（PAF）、IL-1?等誘發血管平滑肌細
胞的i -NOS使NO產生增多有關，因而NO產生水平與預後及病死率密切相關，用NOS
的抑制劑 L-NMMA治療休克，具有較好療效〔１２〕。這爲內毒素引起的休克治療
展示了前景，同時由於腎上腺皮質激素可降低休克的病死率，可能與其抑制NOS的
活性，減 輕血管內皮的損傷，從而阻止休克、彌散性血管內凝血(DIC)的發生和發
展有關。?
3.4NO與腦血管梗死：
NO在神經系統中具有下列生理功能：（1）調節神經介質的釋放；（2）由腦血
管內皮和腦血 管外膜自主神經釋放的NO調節大腦的血流量；（3）通過神經元中N
OS的激活而產生NO，影響 大腦中的小動脈，從而調節大腦血流量。腦血管梗死時
，多種興奮性氨基酸釋放到細胞外間隙中，刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體，使細
胞外的鈣離子進入神經元內，激活NOS，使神經元 產生 和釋放的NO增多。局竈性
腦缺血時，腦內也產生大量的NO。NO與O２反應，形成NO造成腦損害。動物實驗表
明，如果在動物腦缺血前給予SOD，可顯著減少腦組織的梗死體積。但過量的NOS抑
製劑也可抑制腦血管內皮的NOS活性，使內皮細胞產生的NO減少，阻礙了 腦血管擴
張，並減少了對血小板粘附抑制作用，反而加重腦損傷。
?
的臨牀應用?
如前所述，目前臨牀應用NO主要是採用吸入NO的方法來治療患者〔13〕。吸入
前，NO 氣體應與N2預混成(100～1 000)×１０－１２ mol/L?的濃度貯於鋼瓶中
，使用 前儘量縮短NO與O2的接觸時間 ，以減少NO２的生成，新鮮的Na2CO3可吸收
NO２，使其濃度降低。NO具有高度親脂 性，吸入NO不僅可直接到達肺泡產生血管
舒張作用，而且可穿過支氣管上皮屏障，到達支氣 管平滑肌從而使其舒張。Dupu
y等〔１４〕的研究證實，對乙酰甲膽鹼誘發的支氣管 痙攣豚鼠吸入（5～300）×
１０－１２ mol/L的NO，其氣道痙攣可以逆轉，並具 有劑量依賴性。進一步的研
究表 明，霧化吸入可釋放NO的S-硝基-N-甲基青黴胺也可使氣道阻力下降。Foube
rt等〔１５〕給哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康對照組吸入80×１０－
１２mol/L的NO，發現哮喘組氣道反應性降低，而COPD組及 健康對照組則無此發現
。上述 研究雖表明吸入NO有舒張支氣管和降低氣道阻力作用，但吸入高濃度NO則
可產生毒性反應 。這主要因爲NO可與氧結合形成二氧化氮（NO２ ），後者有很強
毒性作用。實驗表 明NO２濃度>50×１０－１２mol/L可立即引起肺水腫；如果NO
>5 000×１０－１２ mol/L時，NO還可與血紅蛋白迅速結合形成 高鐵血紅蛋白血
症，並使表面活性物質失活引起嚴重肺水腫。吸入低濃度（<50×１０－１２mol/
L）NO幾乎無 毒性反應，當吸入濃度<10×１０－１２mol/L時，血紅蛋白與NO結合
者佔0. 13%，所形成的高鐵血紅蛋白佔0.2% 。給兔吸入43×１０－１２ mol/L的
NO和3.6×１０－１２mo l/L的NO２(連續6日)後，光鏡下未見肺水腫； 給小鼠吸
入10×１０－１２mol/L的NO，6個月後未見高鐵血紅蛋白含量升高，但可見 脾臟
增大和膽紅素輕度增高。因此美國職業安全健康署規定工作時NO濃度應低於25×１
０－１２mol/L，目前治療患者時推薦吸入NO濃度應<50×１０－１２ mol/L。?
5.結論與展望?
綜上所述，NO是一種重要的病理生理因子，由於NO的兩面性作用使其在急危重症疾
病的發病 及治療中具有重要意義，因而越來越受到重視。低濃度NO具有對血管、
支氣管平滑肌的舒張 作用，高濃度NO具有細胞毒性作用，表現爲與血紅蛋白結合
生成高鐵血紅蛋白血癥及使肺泡表面物質失活，細胞功能變性壞死，DNA脫氨基等
。目前在NO研究中仍有許多問題需要解決 ，如：(1)一定濃度的NO具有舒張血管、
支氣管平滑肌作用，高濃度則產生組織及細胞毒性 作用，在治療中，如何使吸入
NO濃度達到最有效最安全的濃度，摒除其毒性作用。(2)如何 尋找一種選擇性抑制
i-NOS的物質，使體內NO產生適量併發揮生理作用。(3)闡明NO與疾病發病過程中炎
細胞介質和細胞因子之間的關係，確定NO在發病機制中的地位。相信隨着對NO研究
的不斷進展，這些問題會逐步得到解決，從而爲急診醫學領域的急危重症 疾病的
研究和預防治療提供新的思路。?
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