摘 要：晚期氧化蛋白產物(AOPPs) 是新近發現的一類尿毒症毒素。它能激發單核細胞呼吸爆發，刺激以腫瘤壞死因子(TNF-α)爲主的大量促炎性細胞因子合成、釋放，促發單核細胞的炎症反應，引起全身微炎症狀態。是慢性腎衰竭(CRF)患者免疫功能紊亂、動脈粥樣硬化、透析相關性澱粉樣變等長期併發症的重要致病環節。本文就近年來關於AOPPs的觀點作一綜述。
關鍵詞：晚期氧化蛋白產物;研究;進展
1、AOPPs的來源及特點
AOPPs是Witko-Sarsat等於1996年在慢性腎衰竭(CRF)患者血漿中發現的，其主要成分是血清白蛋白被自由基和反應性氧系氧化後的產物，是CRF和血液透析(HD)患者免疫功能失調、動脈粥樣硬化性心血管病變、透析相關性澱粉樣變等長期併發症的重要致病環節，是經過氯化氧化反應，在氧化應激的反應中自吞噬細胞激活生成的次氧酸或氯胺對血清白蛋白氧化作用而生成的含雙酪氨酸的蛋白交連物。通過兩個酪氨酸殘基之間的共價結合形成雙酪氨酸，是蛋白質受到氧化的特異性標誌之一。分爲高分子量AOPPs和低分子量AOPPs。高分子量AOPPs，分子量爲670 kDa，是白蛋白的聚合體，大多存在於白蛋白中，其在酸性的條件下，在340 nm處有特異性吸收峯，其分子的結構中包含有大量的雙酪氨酸及羰基，跟體內氧自由基的損傷、氧化應激反應有關。研究表明，AOPPs在結構及生物活性上跟晚期的糖基化終產物(AGE)類似。AGE是蛋白質氨基端發生非酶糖化的終產物。AOPPs和AGE的主要成分：雙酪氨酸及羧甲基賴氨酸都可通過髓過氧化物酶(MPO)參與的生氧反應介導而生成，AGE亦有蛋白交聯結構及促發單核細胞炎性反應的功能。AOPPs和AGE，在正常人和CRF患者體內都成正比，都可引發炎細胞因子及黏附分子的形成，參與微炎性反應及動脈粥樣硬化性心血管病變，刺激細胞生成活性氧，引起免疫功能的失調。
2、AOPPs是氧化應激的新型標誌物
氧化應激是指機體或細胞內氧自由基的消長失衡，引起活性氧(ROS)在體內或細胞內蓄積而引起的分子、細胞及機體的氧化損傷, 包括致蛋白質、脂類、DNA/RNA生物大分子氧化，引發生物膜的脂質過氧化、細胞內蛋白和酶變性、DNA損害。ROS 性質活潑，是極易消散的物質，因而要在體內直接檢測非常困難。通常通過檢測ROS 催化脂質、蛋白質/氨基酸和DNA 形成的化學性質較穩定的物質。Roberts等在2002年發現，ROS 可催化細胞膜上花生四烯酸生成異前列腺素，後者經磷脂酶裂解進入血循環，最終經尿排除，但這僅是半定量法，特異性低。ROS可氧化修飾LDL產生ox-LDL;血漿anti -oxLDL 滴度可較準反映人體內的脂質過氧化程度。目前的研究認爲，蛋白質對氧化應激的攻擊也很敏感，主要表現爲氨基酸殘基的氧化、肽鏈的斷裂或交聯聚合、蛋白的疏水性和對水解酶的抵抗性增強，從而喪失生物活性並易於累積。亦研究表明，AOPPs是較好的炎症介質，能更好地顯示急性氧化應激過程。
3、AOPPs與氧化應激相關疾病
AOPPs與CRF研究顯示，尿毒症患者的血漿中AOPPs顯著增多。在正常人外周血中，很難檢測及AOPPs，沒透析患者的血漿AOPPs瀦留會隨腎功能的惡化而加重，終末期腎病患者的循環中AOPPs含量是正常人的3倍，而在血液透析之後，AOPPs含量增加就更顯著。此表明尿毒症的代謝紊亂及其併發症可引起患者在透析前初始氧化應激狀態的出現，且透析本身的影響還可致氧化應激反應及氧自由基清除系統受損。HD患者體內存在抗氧化與致氧化之間的失衡，原因爲HD患者血液接觸生物不相容性的透析膜或滲入透析液中的內毒素，導致吞噬細胞反覆被活化，進而激活補體系統, 促使吞噬細胞釋放ROS，包括超氧負離子、過氧化氫、羥基、HOCL，使體內的氧化系統活性增強。同時又因透析丟失或營養不良導致VitC、VitE、白蛋白等抗氧化物質減少、抗氧化酶及其輔助因子活性降低，更加重了氧化應激的`程度。事實上，氧化應激在CRF早期即已出現，隨着CRF的進展而持續增強，在HD階段達到高峯。AOPPs可能是一種促炎症活性的尿毒症毒素，它既是氧化應激的產物，可正反饋誘導或加重氧化應激反應，故呈現持續氧化應激狀態。
AOPPs與動脈粥樣硬化近年來的研究認爲動脈粥樣硬化(AS)是一個炎性反應的過程，其特點是血管壁慢性炎症的纖維增生。損傷進展關鍵環節是單核細胞和T淋巴細胞通過附壁損傷內皮，且向內膜遷移。AOPPs在體內外都能激發單核細胞的呼吸爆發，使促炎性細胞因子;且可亦激發中性粒細胞的呼吸爆發，引起全身微炎症狀態，表現在循環中CPR、TNF-α和IL-1b等炎症介質的增多[1]。循環中AOPPs瀦留，血管壁AS病變部位可見AOPPs沉積, 血漿AOPPs與HD患者的頸總動脈內膜中層厚度和頸總動脈壁/腔比、切面內膜中層面積有顯着的相關性，提示AOPPs可能是評估AS心血管疾病的一個獨立危險因素。靜脈反覆地注射AOPPs能促使飼餵高膽固醇飼料兔AS斑塊的產生，給AOPPs可能參與AS提供了直接的證據。袁方等經過體外的實驗發現，AOPPs既可誘導內皮細胞生成活性氧;其活性氧的多少跟AOPPs的氧化程度和濃度呈正比。還有實驗表明，AOPPs可激活單核細胞NADPH氧化酶，釋放ROS，促使38磷酸化，引起TNF-α分泌增加[2]，TNF-α還能平滑肌細胞轉變成纖維細胞表型。因此我們認爲， AOPPs瀦留，經過氧化應激導致內皮細胞損傷或許是它參與動脈粥樣硬化硬化機理之一。
AOPPs與冠心病冠心病病因及發病機制目前尚未完全闡明，氧化應激學說佔有非常重要的地位[3]。AOPPs在結構與生物學活性方面與AGE非常相似，均可誘導致炎症介質和粘附分子的產生，參與微炎症狀態和AS性心血管病變，刺激細胞生成活性氧，致免疫功能失調。Kaneda等檢測了經冠脈造影確診的冠心病患者、HD患者及健康志願者血漿中的AOPPs，發現冠心病和HD患者血漿AOPPs都增高，但是健康志願者卻維持在較低水平。血漿AOPPs含量跟冠心病的嚴重程度密切相關，表明AOPPs是引起冠心病的獨立危險因子。AOPPs經過激活單核細胞NADPH的氧化酶，釋放ROS，使P38磷酸化，引起TNF-α的分泌增加。急性心肌梗死(AMI)，由於心肌細胞的缺血缺氧時間長，常引起不可逆性壞死，激活氧化應激損害的連鎖反應，使血清中白蛋白被氧化故產生大量AOPPs，進而致中性粒細胞及單核細胞的呼吸爆發，促進炎症活性的增高;單核細胞和內皮細胞被細胞間的相互作用激活後，細胞表達一些生物活性分子比可促使AS及血栓形成。
AOPPs與其他疾病的相關性最近研究證實IgA腎病患者循環中的AOPPs亦升高，且與疾病的嚴重程度相關。AOPPs可反應重症患者病情的嚴重程度、治療效果、判斷預後。目前認爲，AOPPs參與了肥胖、衰老、老年性白內障、腎臟纖維化。
綜上所述，AOPP主要成分是血清白蛋白被自由基和反應性氧系氧化後的產物。尿毒症和透析病人體內氧化劑主要來源於循環中性粒細胞和單核細胞。在適當的刺激之後，中性粒細胞和單核細胞呼吸爆發產生大量的ROS。腎小球系膜細胞ICAM 的上調，促進了白細胞在腎組織的聚集、浸潤，釋放多種炎症因子，此又促進ICAM-1 的上調。血清AOPP﹑ICAM-1、IL-1β可成爲糖尿病腎微血管病變的早期預測因子。AOPPs不僅是氧化應激的產物，AOPPs還可引起單核細胞和中性粒細胞的呼吸爆發，誘導單核細胞產生更多活性氧，其本身也可能誘導或加重氧化應激和慢性炎症反應。它是反應氧化應激很重要的指標。其參與了多種病理生理過程，能夠預測疾病的進展。AOPPs的研究對更加深入地瞭解CRF的發病機理，更好地防治併發症，提高患者生活質量具有非常重要的意義。
參考文獻：
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