吉首歷史悠久。
春秋戰國屬楚。秦屬黔中郡。漢屬武陵郡。宋熙寧三年（1070）置鎮溪砦（寨），爲軍事要地。元屬盧溪縣。明洪武初年，朝廷設巡檢司，發黃冊，苗民反抗。明洪武三十年（1397）設鎮溪千戶所，隸辰州衛，形成“裏”的編制，“所裏”之名源於此。清康熙四十三年（1704）撤千戶所爲乾州廳，治乾州。民國二年（1913）置乾縣，次年，因與陝西乾縣重名，改爲乾城縣。
由此可見，古代只有乾州，而無吉首之名。
吉首在苗語中意爲“養育苗家的乙方水土”。
乾州，地處十里盆地，四周環山，其山形如九龜尋母，狀如乾卦，謂之乾州，是湘西地區八大古鎮之一。其他七大古鎮爲鳳凰沱江、永順芙蓉、花垣茶峒、懷化洪江、龍山裏耶、瀘溪浦市、龍山洗車河。
乾州古城由小土城擴建爲石頭城，有護城河環繞，外圍有炮臺、營盤、碉卡護衛，是古代一座堅固的城堡。古城北有喜鵲臺，南有鎮竿城，是南城防衛線上軍事指揮中心。
乾州城內有十里古街，城中有十里河道，城外有十里邊牆。早在東漢時期，乾州就是“五溪蠻地”，因“居楚西南，界連黔蜀”，逐漸成爲邊陲重鎮。
吉首吉吼是苗族地名，後簡化爲吉首。
在東部苗語中，不同的方言把吉首叫吉索吉夯、吉叟吉喊、吉叟吉吼，又因用字各異，字同義同，各種用語五花八門，但都不改其苗語的本意。
吉索，意思是百姓居住的地方。吉夯，如今叫德夯。吉首吉吼、吉叟吉吼的本意，是幸福快樂地叫喊，是人丁興旺、熙熙攘攘之地。叟的本意是上年紀的男人，俗稱老頭；頭與首相聯，首也叫頭，點首就是點頭。韓國首都改漢城爲首爾，是取人中豪傑、傲視東方之寓義，但吉首成爲湘西自治州首府，千百年來居住在這裏的苗族人民並不預先知道。
所以，吉首有苗語的固定含義，最基本的.含義就是“養育苗家的一方水土”。
關於“吉首”之名的由來，還有一種說法，就是源於鎮溪千戶所，俗稱“所裏”。明朝在邊遠少數民族地區實行“軍政合一”的衛所管理制度。因此，湘西設有崇山軍民千戶所、羊峯軍民千戶所、鎮溪軍民千戶所等。
當時，以一百一十所爲裏，而苗人以“喊聲起裏”，俗稱“苗裏”，與漢人用“記裏鼓車”的華里不同，但實際距離相差不多。
“所”是明朝軍事單位，在“衛”之下，“哨”之上。因爲是防衛所，有所便有城，叫“所城。”明嘉靖三十一年（1553）設乾哨。苗語稱地名時，往往對一些位置比較險要的地方，帶“吉”聲爲詞頭，於是“所裏”稱“吉首”，也是所裏的苗語漢諧音。
但這有點牽強附會，因爲鎮溪千戶所設治於此，純屬巧合。否則，爲什麼崇山千戶所、羊峯千戶所等與鎮溪千戶所相同性質的卻不叫“所裏”呢？同時，這個由來與人文氣息濃厚的“吉首吉吼”大相徑庭。
明代之前，吉首還是一個小集鎮。宋熙寧三年（1070）在乾州（吉索）設鎮溪砦（寨）。鎮者，鎮守之意。《辰州府志》雲：“宋熙寧三年，于吉索設鎮溪寨，楊峒官治之，爲鎮壓竿子坪苗民起義而立寨。”
大致從明朝開始。
明朝在全國設 10 多個都指揮使司，都司以下分設衛、所。衛所制度是獨特的軍事組織管理制度。衛的主官爲指揮使，所的主官爲千戶、百戶。吉首設立鎮溪千戶所。鎮溪原指峒河，河水發源於鎮溪山，後以山名所。
清朝在少數民族地區，廢除土司制度，設立府、縣，知府、知縣由外地官員擔任，稱“流官”，這就是歷史上有名的“改土歸流”制度。清康熙四十三年（1704）推行改土歸流，改鎮溪千戶所爲乾州廳，改變過去“漢不入峒，蠻不出境”規定，鼓勵民族往來，地名也因此改變。
歷史上，吉首曾使用過鎮溪、所裏、乾州、乾縣、乾城縣等地名，它們都是隨着行政區劃建制的調整而更名的。如鎮溪屬吉首古名，北宋設鎮溪砦，明設鎮溪千戶所，民國鎮溪爲鄉。