近年來研究表明,脂肪組織可以產生和釋放某些多肽激素、細胞因子和生長因子,其中包括脂聯索(ADPN),它具有增加胰島素敏感性、抗感染、抗動脈粥樣硬化、降低血脂等作用,與肥胖、糖尿病、冠心病等的關係密切。慢性腎臟疾病患者脂代謝異常和心血管事件的發生率明顯高於正常人羣,因此,脂聯素與腎臟疾病的關係也很密切。筆者就近年來有關脂聯素的結構、功能以及與腎臟疾病關係的研究進展作一綜述。
1 脂聯素的理化性質
1.1 脂聯素的發現脂聯素首先由Scheror等於1995年在小鼠的3T32L1脂肪細胞系中分離克隆出來,命名爲脂肪細胞補體相關蛋白(Adipoeyte-complement related protein 0f 30KDa,ACRP30)。此後人們又進行了多次研究,通過不同的方法克隆出該物質,並命名爲GBP28、AdipoQ等。Arita等於1999年將其命名爲脂聯素,並建立了測定人血漿脂聯素濃度的方法。
1.2 脂聯素的結構脂聯素有位於染色體3q27的apMl基因編碼,相對分子質量約3×10’,具有244個氨基酸,在結構上與膠原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信號肽,隨後是一段高度變化的區域,一個膠原蛋白樣結構,在羧基末端是Clq樣球蛋白結構。同時研究發現脂聯素具有Ad—ipo Rl和Adipo R2兩類受體基因,Adipo R1 mRNA在骨骼肌含量最爲豐富,Adipo R2 mRNA主要在肝臟表達。2004年,Hug等又發現了ADPN的第3個受體T-鈣粘蛋白(T-cad),爲脂聯素三聚體的受體,它是信號受體的共同受體和脂聯素轉運代謝信號。
1.3 脂聯素的生理功能 目前對ADPN的生理作用並不完全明確,但有資料表明,ADPN通過抗動脈粥樣硬化、抗感染、拮抗胰島素敏感化、抗氧化等途徑對內皮具有保護功能。
1.3.1 抗動脈粥樣硬化 目前認爲動脈粥樣硬化是一種炎症反應,由多種因素共同作用,首先是病變處於平滑肌細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞的聚集;其次是包括膠原、彈性纖維及蛋白質多糖等結締組織基質和平滑肌細胞的增生;第三是脂質,其中主要含膽固醇結晶及遊離膽固醇和結締組織。體外實驗研究發現,生理劑量的脂聯素可顯著抑制巨噬細胞內的脂肪堆積及巨噬細胞清除受體的表達和活性,抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化,抑制動脈血管內皮細胞、平滑肌細胞(sMC)的增殖、分化及向皮下損傷區的遷移,從而通過抑制動脈粥樣硬化竈的形成而直接發揮血管保護作用。當內皮細胞屏障損傷時,脂聯素能在血管壁上沉積,並以劑量依賴性抑制TNF—a誘導的粘附分子在血管內皮細胞的表達;脂聯素能抑制骨髓單核細胞的增殖,並抑制吞噬細胞活化和巨噬細胞產生TNF—a等炎性因子,從而發揮抗動脈硬化和抗感染症作用。
1.3.2抗感染目前認爲脂聯素至少通過兩方面調節炎症反應。一方面脂聯素通過下調一些凋亡相關基因的表達如Bcl-2、Bcx—xl等抗凋亡基因來誘導細胞凋亡,從而抑制巨噬細胞集落形成單位、粒細胞集落形成單位;另一方面脂聯素可以抑制成熟巨噬細胞,該作用不是殺滅巨噬細胞,而是通過Clq受體使巨噬細胞吞噬功能降低,從而在炎症早期發揮重要作用。同時,一些體內研究發現,脂聯素有可能擔當巨噬細胞和泡沫細胞之問的調節劑,並且是聯繫血管炎症和動脈粥樣硬化之間的中間物。
1.3.3 拮抗胰島素抵抗據研究,在肥胖、2型糖尿病、冠心病、高血壓及代謝綜合徵患者中血漿脂聯素水平明顯下降,而這些疾病存在着一個共同點,即胰島素抵抗,提示低血漿脂聯素水平與胰島索抵抗相關。體外試驗表明,胰島素對脂聯素的抑制作用呈劑量和時間依賴性。在恆河猴研究中,血漿脂聯素濃度下降與胰島素抵抗和2型糖尿病的發展呈平行關係。在正常和患糖尿病的齧齒動物,重組脂聯素可降低血糖而不伴胰島素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂聯素可使血糖和胰島素同時降低,可見脂聯素的降糖作用並非刺激胰島素分泌,而是增加胰島素敏感性等對不同民族脂聯素與2型糖尿病的相關性進行研究,發現均顯示脂聯素與空腹胰島素濃度負相關,與胰島素敏感指數正相關。一項對1792名日本人的前瞻性研究表明,脂聯素是2型糖尿病的獨立危險因素,脂聯素低於6.6 mg/L者發生糖尿病的機率高於10.6 mg/L的9.3倍。脂聯素通過增加脂肪氧化、直接促進胰島素受體及受體後水平信號的傳導、抑制葡萄糖異生、抑制脂肪組織TNF2信號傳導四個機制增加胰島素敏感性。用重組脂聯素治療可逆轉胰島素抵抗和代謝綜合徵。重組脂聯素使齧齒動物肌肉組織攝取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝臟脂肪酸攝取和葡萄糖產生減少,脂聯素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK),從而改善胰島索抵抗。
2 脂聯素與腎臟疾病
2.1 脂聯素與腎病綜合徵(Nephrotic Syndrome,Ns)研究發現,除了慢性腎功能不全外,NS是唯一與血漿ADPN水平升高有關的原發性腎病,其實驗室特徵表現爲大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血症(脂代謝紊亂),在這種狀態下,內皮功能不全和動脈粥樣硬化相當普遍,Ns的心血管危險因素除腎功能的'影響外,低蛋白血癥、高纖維蛋白血癥、高膽固醇血癥也是重要的影響因素。Zoceali等”“通過對16例腎病綜合徵患者、25例非Ns的慢性腎病患者和31例健康對照的研究發現,NS患者的血漿ADPN濃度顯著高於其他兩組,證實血漿AD—PN水平與24 h尿蛋白總量和血膽固醇呈顯著正相關,與人血白蛋白濃度呈負相關。Bakkaloglu等通過對激素反應性NS復發患兒的血漿AD—PN水平研究亦得出上述結論。從血漿ADPN、白蛋白以及血脂三者之間的關係推測,脂肪細胞分泌的ADPN水平可能延緩因脂質代謝紊亂以及其他危險因素共同作用導致的內皮受損。
2.2 脂聯素與繼發性腎臟疾病(Secondary Kidney Disease,SKD)