1PACAP受體
PACAP通過與G蛋白耦聯受體VPAC1、VPAC2和PAC1相結合而發揮生物學效應［2］。其中,PAC1受體與PACAP具有高親和力,而對VIP親和力較低；而VPAC1/VPAC2受體與PACAP及VIP具有相似的親和力［3］。VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活後,通過活化腺苷酸環化酶引起環磷酸腺苷(cAMP)增加。其他第二信使系統,包括磷脂酶C和磷脂酶D,可能與腺苷酸環化酶同時被激活。PACAP受體也廣泛分佈於機體神經系統及外周組織器官中。研究表明,在中樞神經系統中,PAC1受體主要分佈於嗅球、大腦皮層、海馬等。而VPAC受體則主要分佈於基底神經節、大腦皮層和下丘腦等。然而,研究發現,PACAP與PACAP受體的分佈並不一致,這就提示PACAP不僅可在其產生的局部發揮作用,而且可能發揮着類似於激素樣的遠程作用。
2PACAP的生物學效應
PACAP是一種具有廣泛生物學功能的多肽。PACAP在神經系統、心血管系統、呼吸系統、消化系統及免疫系統等機體各個系統中均發揮着重要的作用。在神經系統中,PACAP作爲一種作用於垂體的激素,發揮重要的神經遞質和神經調質的作用,在發育神經系統中起着神經保護、抗凋亡和誘導分化的作用。Shuto等研究發現PACAP對成神經細胞的增殖及分化起着調控作用。Monaghan等［4］研究發現小劑量的PACAP具有刺激神經母細胞瘤軸突生長的作用。PACAP還可以刺激嗜鉻細胞瘤的細胞軸突生長。PACAP與PAC1相結合後,可以激活多種信號通路,從而抑制細胞凋亡蛋白caspase-3的活性而對抗凋亡。Goursaud研究發現,PACAP可激活cAMP/PKA信號途徑,抑制caspase-3/9的活性,增加Bcl-2基因的表達,從而減少神經毒性因子對小腦顆粒細胞的損傷,促進小腦顆粒細胞遷移。在心血管系統中,PACAP可調節心肌纖維的收縮力,收縮節律,抑制心肌纖維化,保護心肌細胞對抗氧化應激和缺血損傷,並具有明顯的舒張血管的作用,對顱內外血管均有明顯的舒張作用［5］。Schytz等［6］研究發現,PACAP-38可以擴張顳淺動脈,並且增加大腦中動脈的平均血流速度。有研究發現PACAP在缺血性心肌組織中表達明顯升高。Boglarka等也證明了PACAP在保護心臟方面的作用。另有研究發現,PACAP具有促進心房鈉尿肽分泌的作用,從而達到降低心臟交感神經活性、抑制心肌細胞凋亡的作用。在消化系統中,PACAP可以促進組胺分泌,調節胃蛋白酶原的釋放,胃酸的生成。已知胰腺中也存在PACAP,除可刺激胰島素的生成外,還可刺激胰澱粉酶和胰脂肪酶的釋放。研究發現,PACAP可以刺激體外培養的HIT-T15-G細胞,一種胰腺細胞的cAMP增加,從而引起胰島素的分泌。在呼吸系統中,PACAP參與肺局部血流的調節,擴張支氣管,對氣道阻力也具有調節作用,已知敲除PACAP基因會引起新生大鼠猝死。PenaF研究表明,在體外實驗中,PACAP以劑量依賴的方式,增加呼吸頻率,降低呼吸幅度。這提示PACAP可能作爲一種神經遞質,刺激前包欽格複合體,一個腦幹產生呼吸節律的重要解剖基礎,來達到調節呼吸節律的作用［7］。PACAP還廣泛參與機體免疫系統的調節,可以調節促炎因子和炎症趨化因子的生成和釋放。在實驗性自身免疫型腦脊髓炎(EAE)模型中,研究者觀察到PACAP可抑制促炎因子(TNFα、IFNγ、IL-17)的釋放,促進抗炎因子的產生,調節調節性T細胞(Treg細胞)的分化［8］。另外,PACAP還參與了2型糖尿病患者胰島素分泌的調節,也是一種潛在的治療糖尿病的靶標。總之,PACAP的生物學效應是十分廣泛的,在機體各大系統中均起着重要的作用。
3PACAP與偏頭痛
近年,PACAP在頭痛中的作用受到越來越多的關注。有3方面的研究表明PACAP參與了偏頭痛的發病：①在刺激小鼠上矢狀竇後,顱內循環中的PACAP水平會升高［9］；②在偏頭痛發作時,患者血漿中的PACAP水平升高［10］；③對患有偏頭痛的患者靜脈輸注PACAP會引發患者出現偏頭痛樣反應［5］。讓人困惑的.是內源性的PACAP源自哪裏以及全身的PACAP是如何誘發偏頭痛的。已知PACAP是一個大分子物質,無法透過血腦屏障,這就提示PACAP的相關靶標可能存在於血腦屏障外。最近一項研究發現,靜脈輸注PACAP-38會引起顱外血管的顯著擴張,而非顱內血管,發生在偏頭痛樣反應之前,對曲坦類藥物敏感。偏頭痛是一種十分複雜的疾病,受到遺傳和環境因素的影響。有證據表明真性偏頭痛的發生是源自於中樞神經系統。腦幹區域、三叉神經系統以及副交感神經系統在原發性頭痛的發病中起着重要的作用。耳神經節和蝶齶神經節的細胞體共同儲存VIP/PACAP和NO合酶；其中一小部分細胞也包含乙酰膽鹼轉移酶,用以合成乙酰膽鹼。三叉神經節和三叉神經尾核包含一部分神經元,它們只儲存PACAP,而不儲存VIP。有趣的是,含有降鈣素基因相關肽(CGRP)的感覺神經纖維(可能源自於三叉神經節)投射至顱內副交感神經節,而且在蝶齶神經節的衛星膠質細胞中存在CGRP受體。這些發現從細胞形態學的角度證明副交感神經和感覺神經之間存在相關性。當PACAP被釋放後,它可能與三種G蛋白耦聯受體相結合,VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活後,通過活化腺苷酸環化酶引起cAMP增加。其他第二信使系統,包括磷脂酶C和磷脂酶D,可能與腺苷酸環化酶同時被激活。臨牀試驗已經證明PACAP而非VIP可以誘發偏頭痛樣頭痛,從而揭示PAC1受體可以作爲一個治療偏頭痛的潛在靶標。研究發現硝酸甘油或PACAP-38全身給藥會導致PACAP野生型大鼠畏光和腦膜中動脈擴張。總之,目前PACAP參與偏頭痛發病的具體機制尚不明確,可能與以下幾方面相關：①三叉神經血管學說,這是偏頭痛發病機制中的重要學說之一。VPAC和PAC1受體活化會增加細胞內的cAMP水平。而動物實驗表明,cAMP水平升高可以導致三叉神經系統敏化［11］。這提示PACAP可通過活化VPAC受體,致使三叉神經敏化,誘發偏頭痛；②顱內血管擴張理論,Copenhagen研究組發現靜脈灌注PACAP-38會誘發健康人羣頭痛,導致無先兆偏頭痛患者出現延遲的偏頭痛樣反應(平均6h以後)。研究還發現PACAP-38會引起顱內血管的擴張。推測PACAP-38是通過舒張血管誘發的偏頭痛［5,12］。在最近一項PACAP與VIP的頭對頭研究中,研究者發現靜脈輸注PACAP-38所誘發的偏頭痛與顱外血管的持續擴張有關［12］；③肥大細胞脫顆粒機制,Theoharides等研究發現肥大細胞脫顆粒可能參與了偏頭痛的發病。肥大細胞包繞腦血管與腦膜血管,與副交感神經和感覺神經纖維密切相關。而且,肥大細胞脫顆粒會引起支配硬腦膜的C纖維活化。而PACAP-38即可通過引起肥大細胞脫顆粒而引發偏頭痛。
4問題與展望
綜上所述,PACAP的生物學功能十分廣泛,在機體各大系統中均發揮着重要作用,尤其近幾年的研究表明它與偏頭痛的發生具有密切的相關性,而其具體作用機理尚有待進一步研究,並給偏頭痛的早期診斷提供了一種的新的潛在生物學標記物。