離子通道是鑲嵌在細胞膜脂質雙層上的特殊蛋白質大分子，構成具有高度選擇性的親水性通道，允許適當大小和適當電荷的離子通過。大多數離子通道大部分時間是關閉的，在特殊刺激下通道蛋白構象發生變化，開啟的機率大大增加。體內所有細胞均有細胞均具有使細胞完成特殊的離子通道，鈣通道就是其中一種。
1 鈣通道
鈣通道不僅調節Ca2+跨膜運動的速度和量，而且參與一系列Ca2+依賴生理活動，包括肌肉收縮，激素和神經遞質的釋放以及細胞內的訊號傳導等。鈣通道分為鈣進入通道和鈣釋放通道兩大類。鈣進入通道使Ca2+從細胞外進入細胞內，包括由膜去極化開放的電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel,VGC)，由化學資訊如穀氨酸開放的配體門控鈣通道（ligand-gated calcium channel，LGC)和由細胞內鈣儲存耗盡而啟用的容量鈣進入細胞漿中，包括ryanodine受體（RYR）和1，4，5-三磷酸肌醇受體[1]。鈣通道中VGC和RYR的基因突變均與人類遺傳性疾病有關。
1.1電壓門控鈣通道
VGC是由30～615kD的α1、α2б、β和γ中3個以上亞單位共同構成的複合體[1]。其中α1亞單位最重要，它是大多數藥物的結合位點並形成跨膜的親水通道，其N末端和C末端都在胞漿內。α1分為4個亞區，以近似對稱的方式排列，中間為親水孔道，4個亞區具有高度同源性，每一個亞區又由5個疏水性螺旋片段（S1-S3，S5-S6）及一親水性螺旋片段S4組成，S4橫穿於膜的兩側，有電壓感受裝置，膜電位的變化帶正電荷的氨基酸殘基，引起相應位置的改變，從而使通道構型發生相應變化，結果使通道開放。輔助亞單位包括跨膜α2-б複合物，可增加鈣電流強度和結合抗原厥藥物gabapentin,細胞漿β亞單位可調整通道的電流強度、電壓依賴性、啟用與失活特性，γ亞單位可調節α1亞單位的活性。已確定的人VGC亞單位基因見表。
表 人VGC不同亞單位基因
亞單位 分型 簡稱 OMIM編號 定位
α1 α1A CACNL1A4 601011 19p13
α1B CACNL1A5 601012 9q34
α1C CACNL1A1 114205 12p13.4
α1D CACNL1A2 114206 3p14
α1E CACNL1A6 601013 1q25-31
α1S CACNL1A3 114208 1q31-32
α1F CACNA1F 300110 Xp11.23
α2/б α2/б CACNA2 114204 7q21-22
β β1 CACNB1 114207 17q21-22
β2 CACNB2 600003 10p12
β3 CACNB3 601958 12q13
β4 CACNB4 601949 2q22-23
γ γ1 CACNG1 114209 17q24
γ2 CACNG2 602911 22q12-13
根據其對膜電位變化的敏感性不同，VGC可分為L（long-lasting），N(no-long lasting,non-transient)，T(transient)和P/Q四種亞型，這主要與α1亞單位結構不同有關[2]。L型通道電導較大，失活慢，持續時間長，需要強的去極化才能啟用，它在心血管、內分泌和神經等多種組織中表達，參與電-收縮偶聯和調控代謝。L型通道能與雙氫吡啶化合物（DHP）特異性結合，也叫DHP受體，它含α1S、α1C和α1D亞型單位，α1S亞單位僅在骨骼肌上表達，α1C和α1D亞單位則在神經元上表達。T型通道電導小，失活快，弱的去極化電流即可啟用，它主要分佈在心臟及血管平滑肌，觸發起搏電活動，其分子結構尚未查清。N型通道也需要強的去極化而啟用，但失活較快，目前僅在神經組織中發現，主要是觸發交感神經遞質的釋放，N型含α1β亞型單位。P型分佈在腦的蒲氏很慢，主要調控神經遞質的翻譯，P型與Q型均含α1A亞單位[3]。
1.2 ryanodine受體
RYR可與植物生物鹼 ryanodine相互作用並被其阻斷，它由4個完全相同的蛋白亞單位組成，每個亞單位分子量約550kD[4]。在人類已發現3類RYR，RYR1主要見於骨骼肌，RYR2見於心肌，RYR3見於腦。肌纖維膜去極化時，骨骼肌和心肌的肌漿網中RYR釋放Ca2+進入細胞漿中，產生興奮-收縮偶聯，這一過程由肌膜動作電位通過橫小管系統傳遞來完成，橫小管的L型鈣通過與肌漿網的RYR相互作用，以促進Ca2+的釋放。L型鈣通過與RYR的偶聯在神經元中也可見到[5]。
2 鈣通道與人類遺傳病
迄今已發現7種人類遺傳病與鈣通道基因突變有關。
2.1 CACNL1A4基因
1995年，Diriong 等[６]通過FISH將P/Q型電壓門控鈣通道α1A亞單位（CACNL1A4，也稱CACNA1A）定位於19p13。1996年，Ophoff[7]等克隆了該基因。CACNL1A4基因約300kb，含47個外顯子，編碼2261個氨基酸殘基，該基因不同型別的突變可導致以下三種疾病：
2.1.1家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine,FHM)
該病呈常染色體顯性遺傳，發作常於兒童期或青年期，典型者頭痛伴有偏癱先兆，為短暫性偏癱，持續數小時至數天，可伴發眼顫，共濟失調和小腦萎縮等。目前已發現了4種CACNL1A4的錯義突變，即Arg192Gln、Thr666Met、Val714Ala和Hel811Leu[7],這些突變可能通過改變電壓敏感性、離子選擇性或滲透性、通道失活等影響鈣通道功能，從而引起臨床症狀。對應的小鼠Cchl1a4基因發生錯義突變後，小鼠可表現為失神發作，運動性癲癇發作和共濟失調[8]。約50%的FHM與19p13連鎖，提示該病有遺傳異質性[9]。
2.1.2發作性共濟失調Ⅱ型（episodic ataxia typeⅡ,EA-Ⅱ)
此病是常染色體顯性遺傳病，表現為共濟失調、眼顫、構音不清和眩暈，可呈進行性，發作性眼顫和小腦萎縮常見，兒童後期或青年期發病，常因應激、運動或疲勞誘發，持續數小時至數天，約50%患者有偏頭痛症狀，包括基底動脈型偏頭痛，臨床上嚴重者可表現失神發作、嚴重的共濟失調和早亡，與發作性共濟失調Ⅰ型比較，無肌纖維顫搐。該病用醋氮醯胺有效。本病已發現CACNL1A基因的一種缺失突變4073delC和一個影響到第24位內含子5’拼接位點的G→A改變[7]，這兩種病變均導致翻譯提前終止，產生截短蛋白。1997年Jodice[10]在一個臨床診斷為發作性濟失調Ⅱ型的家系中發現一個23次CAG三核苷重複與疾病共分離，提示CAG三核苷酸重複可能在EA-2發病中也有一定的作用。
2.1.3 脊髓小腦共濟失調Ⅵ型（spinocerebellar ataxiaⅥ,SCAⅥ)
SCA為常染色體顯性遺傳性疾病，共8型，臨床表現為慢性進行全小腦功能障礙，多於成年發病，可伴或不伴認知功能、眼、錐體外系和周圍神經受累。該病病理機制是由於基因編碼區內編碼多聚谷氨醯胺的CAG三核苷酸重複序列異常擴增所致。在SCAⅥ家系中CACNL1A4基因編碼區內 cAG三核苷酸重複從正常的4～6個增加至21～27個[11]，臨床上於40～50歲發病，表現為眼顫、構音困難、肢體和步態共濟失調、振動覺和位置覺損害等，晚期可出現吞嚥困難，影像學顯示小腦萎縮。
2.2 CACNL1A3基因
1993年，Drouet[12]等通過原位雜交，將L型電壓門控鈣通道α1S亞單位（CACNL1A3，也稱CACNA1S）定位於1q32。1996年，Hogna[13]等確定了CACNL1A3基因的結構，該基因長90kb，含44個外顯子，編碼1873個氨基酸殘基，該基因的突變與低鉀性週期性麻痺(hypokalemic periodic paralysis,HPP）相關。HPP呈常染色體顯性遺傳，兒童或成年早期發病，為發作性軀幹和肢體無力，持續數小時或數天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，發作時常伴血清鉀降低，補鉀和醋氮醯胺治療有效。1994年，Ptacek[14]和Jurkat rott[15]等在HPP家系發現3個CACNL1A3的錯義突變，即Arg1239His,ARG1239Gly和Arg528His,這些突變可通過干擾去極化訊號傳遞給肌漿網中RYR而損傷興奮——收縮耦聯，但該病的發作性和低鉀現象不好解釋。對應的小鼠Cchl1a3基因發生突變後，純合子小鼠完全失去了興奮——收縮耦聯而表現為致死性[16，17]。某些HPP病例不與1q32連鎖，提示該病有遺傳異質性[18]。
2.3 CACNAIF
1998年，Bech-Hansen[19]和Strom[20]等同時在位於Xp11.23的鈣通道α1亞單位F型（CACNAIF）中找到導致不完全X-連鎖先天性夜盲的致病突變。CACNAIF基因長28kb，含48個外顯子，編碼1903個氨基酸殘基，已發現的`致病突變有：Gly369Asp、Arg508Gln、Arg958X、3133insC、Arg1049Trp、del3658-3669、Gln1348X、Leu1364His、Lys1591X、Asp341delC、Arg830X、Leu99linsC、Ile159delC、Arg1234X、Typ1386X[19,20]。
2.4 RYR1
1993年，Trask[21]等通過FISH將RYR1定位於19q13.1。1996年，Phillips[22]等鑑定了該基因的基因組結構，該基因長160kb，含106個外顯子，編碼5038個氨其酸殘基，其不同型別突變導致以下兩種遺傳病。
2.4.1 中央軸空症（central core disease,CCD)
該病是一種先天性非進行常色體顯性遺傳性肌病，臨床特點是嬰兒或兒童期出現肌張力低下和近端肌無力，腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現惡性高熱，目前發現的致病病變有Arg248Gly、Ile403Met和Arg2163His[23、24]。
2.4.2 惡性高熱（malignant hyperthermia,MH）
該病為常染色體顯性遺傳，表現為惡性高溫，伴自主肌肉張力增高，乳酸酸中毒，血清中CPK增高，血清磷酸鹽和鉀升高，麻醉、酒精、感染等可誘導嚴重的橫紋肌溶解。該病中已發現RYR1的基因突變有Arg163Cys、Arg2248Gly、Arg163His、Arg163Cys、Gly341Arg、Gly2433Arg、Arg2458Cys、Arg2458His和Arg2163Cys[25～30]。
離子通道功能改變導致的“通道病”（channelopathies)已被確立的為一大類疾病。小鼠鈣通道β4亞單位Cchb4基因的移碼突變可導致常染色體隱性遺傳淡漠表型（1h）[31]，小鼠鈣通道α1A亞單位Cchla4基因的點突變可導致常染色體顯性遺傳性蹣跚（tg）表型[8]，小鼠鈣通道γ亞單位Cacng2基因的插入突變可導致常染色體顯性遺傳性引起的失神經性癲癇（stg）表型[32]，對小鼠鈣通道的提示通道孔形成或輔助性通道亞單位受累均可產生鈣通道病。
顯性突變引起鈣通道病通常有3種機制[31]：①功能增強，因改變的通道蛋白質活性異常增加，如低鉀型週期性麻痺和家族性偏癱性偏頭痛的錯義突變均屬於此種；②功能喪失，功能性通道蛋白質的量不足以維持正常細胞功能，如發作性共濟失調Ⅱ型由於多肽鏈過早終止，不能產生功能性蛋白質；③顯性負效應（dominant negative effect),突變的蛋白質干擾正常蛋白質活性，常發生在多聚體蛋白質，如SCA6異常的α1A亞單位可能幹擾了P/Q通道的裝配。
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