冠心病合併抑鬱症的流行病學特點、發生機制及治療
在當今社會，抑鬱、焦慮等心理障礙疾病的發病率越來越高，當合並其他慢性疾病如冠心病、高血壓、糖尿病等時，將嚴重影響疾病的治療與預後。目前冠心病合併抑鬱症的發病率遠高於普通人羣，現已有研究證實，抑鬱症是冠心病的獨立危險因素，可使冠心病患者預後惡化。本文就抑鬱症與冠心病之間的關係、流行病學特點及目前診療情況進行綜述。
1 冠心病與抑鬱症的流行病學特點
冠心病是當前世界上致死率最高的疾病之一，抑鬱症作爲冠心病的獨立危險因素，在冠心病病人中發生率明顯升高。在美國急性冠脈綜合徵的患者中，每年有超過 1 700 萬的人口存活下來，這個數字平均以每年 120 萬的比例逐年增加。這些病人中，2/5 的病人合併有抑鬱症狀，並且出院後抑鬱症狀持續存在。Scherrer 等對 4 037 例有心梗病史的嚴重抑鬱障礙患者隨訪 39 個月後發現，未經充分治療與難治性抑鬱症患者的死亡率分別是治癒者的 3. 04 和 1. 71倍。但是一些心臟病中心的研究發現，一線醫生不能有效地識別心梗後病人是否合併有抑鬱，心梗後抑鬱的治療比例不足 15%。《中國城市非精神科病人抑鬱、焦慮及抑鬱合併焦慮症狀患病率研究》表明，心血管病人伴發抑鬱率爲 22. 8%，且女性發病率高於男性。心血管醫生對抑鬱症患者診斷率爲 3. 7%，對抑鬱障礙患者治療率更低，平均爲 2. 4%。
2 抑鬱症與冠心病的發生機制
抑鬱對冠心病產生影響的病理生理機制尚不十分清楚，目前大量的臨牀研究發現抑鬱主要通過生物學機制及行爲學機制對冠心病產生影響。
2． 1 生物學機制
2． 1. 1 血小板活性增強 5-羥色胺(5-HT) 是一種單胺型神經遞質，抑鬱症患者血液中 5-HT 濃度明顯升高，5-HT 與血小板表面受體結合，可以激活血小板。與非抑鬱狀態相比，抑鬱狀態下，血小板活性增強，激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體和 P-選擇素明顯增加，血漿中 β 球蛋白及血小板因子-4 水平明顯增加。
這可能是抑鬱患者心血管事件增加的原因之一。
SADHART 試驗表明，急性冠脈綜合徵合併抑鬱的患者使用舍曲林(5-HT 再攝取抑制劑) 治療 24 周後，血漿中 β 球蛋白和 P-選擇素含量下降，血小板活性被抑制。
2． 1. 2 炎症反應與氧化應激 冠脈粥樣硬化是一種非特異性炎症反應，目前研究證實多項炎症因子如腫瘤壞死因子(TNF-α) 、白細胞介素-1(IL-1) 、C 反應蛋白(CRP) 、可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM1) 、可溶性血管細胞黏附因子-1 等與冠心病密切相關。無冠心病的抑鬱病人與非抑鬱病人相比，CRP 水平明顯升高。NHANES Ⅲ研究發現，有重度抑鬱的患者 CRP 水平比非抑鬱病人明顯升高(OR =1. 64) ，並且數據表明抑鬱患者外周血白細胞總數及 B 細胞、T 細胞升高。
Schaefer 等研究發現，大腦血管內皮細胞表達sICAM-1 水平與抑鬱症密切相關，並且心理壓力增加循環粒細胞、淋巴細胞、單核細胞中 sICAM-1 的表達。
在冠心病及抑鬱的病人中，炎症因子水平升高，具有抗炎症作用的 ω-3 型多不飽和脂肪酸濃度、IL-10 水平下降。Parissis 等研究發現，抑鬱患者體內 IL-10 水平下降，而促炎症因子 IL-6、TNF-α 水平升高。在大多數心理疾病中，氧化應激與炎症反應密切相關。活性氧(ROS) 可增加細胞膜脂質過氧化。ROS 通過有氧代謝的生理及病理生理過程產生，抑鬱症引起的心理壓力亦可使得 ROS 水平增加，引起局部組織缺血、炎症反應。這些研究反映了抑鬱狀態下炎症反應及氧化應激增強，可增加心血管事件發生風險。
2． 1. 3 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調節異常 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(hypothalamo hypophyso adrenalaxis，HPA) 是神經內分泌系統的重要組成部分，參與控制應激反應，並調節多項身體活動。抑鬱狀態可激活 HPA，引起交感神經系統亢進，進而引起血兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素) 水平和血清皮質醇水平增高。Gold 等發現，嚴重的抑鬱患者腦脊液及血漿中去甲腎上腺素增多，心率加快，血壓升高，並且高水平兒茶酚胺可使心肌收縮力增強，心肌興奮性增加，可導致不良心血管事件的發生。皮質醇水平升高，可引起糖及脂質代謝紊亂，造成高脂血症及胰島素抵抗。
這些都可以通過促炎症因子的作用而導致代謝綜合徵，增加心血管病風險。Otte 等對 693 名冠心病病人測定24 h 尿皮質醇，合併抑鬱的冠心病患者24 h 尿皮質醇水平明顯高於非抑鬱患者［(42 ±25) vs (36 ±20) μg·d－ 1，P ＜0. 01。
2． 1. 4 心率變異性降低 心率變異性是指心電圖上竇性心律兩個連續 R 波間隔的標準差，即逐次心跳週期差異的變化情況，它反映了血液循環動力學改變或存在其他生理干擾時自主神經系統改變心率的能力。
在迷走神經活性增高或交感神經活性減低時，心率變異性增高，反之降低。多項臨牀研究也發現，抑鬱症患者以及抑鬱症合併冠心病患者心率變異性下降，使心律失常發生風險大大增加，對於新近發生心肌梗死的患者或者穩定的冠心病患者來說，是其死亡率的有力且獨立的預測因素。
2． 1. 5 內皮功能紊亂 血管內皮細胞是介於血流和血管壁組織之間的一層單核細胞，可通過分泌一系列NO、PGI2、ET-1 等血管活性物質發揮調節血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞增殖及血管壁炎症反應等功能，從而維持血管平衡穩態。內皮功能紊亂是心血管疾病患者發生心臟死亡事件的獨立危險因素。
Pizzi 等研究發現，抑鬱症患者血管內皮功能紊亂，內皮細胞釋放的舒血管因子如 NO 等減少，縮血管因子增多，打破血管平衡穩態，最終導致一系列心血管事件的發生。
2． 1. 6 自主神經功能失調 Wang 等研究發現抑鬱症患者心臟自主神經功能調節紊亂。抑鬱症患者自主神經調節功能紊亂，血液中兒茶酚胺類物質增加，可以導致血管收縮、高血壓、血小板活性增強、炎症因子釋放增加，這些因素均可增加抑鬱症患者罹患心血管事件的風險。Wang 等連續 30 h 監測抑鬱與非抑鬱患者腦脊液中去甲腎上腺素水平及血漿中皮質醇水平每小時的變化規律，研究發現抑鬱患者腦脊液中去甲腎上腺素水平及血漿中皮質醇水平明顯升高。
2． 1. 7 晝夜節律紊亂 在冠心病與抑鬱症患者中，內源性晝夜節律發生改變，主要表現爲褪黑素水平改變。
褪黑素主要是由松果體產生的一種胺類激素，有調節晝夜節律的作用，並且褪黑素的分泌是有晝夜節律的，一般夜晚水平高、白天水平低，夜間褪黑素水平的高低直接影響到睡眠的質量。抑鬱症患者夜間褪黑素水平較低。而心血管事件易發生在凌晨 6: 00 到下午2: 00，然而抑鬱症病人心肌梗死易發生在晚上 10: 00到凌晨 6: 00。這表明抑鬱可能通過晝夜節律紊亂影響冠心病事件的發生。
2． 1. 8 遺傳易感因素 抑鬱症與冠心病存在共同的基因易損性，比如炎症反應與氧化應激等。研究發現，在抑鬱與冠心病患者中，循環白細胞的端粒長度下降(其爲氧化應激的遺傳標記) ，當其縮短到一定長度會誘發細胞凋亡，反映了其遺傳易感性。一項研究發現，抑鬱病人 ω-3 脂肪酸合成途徑受損，這一代謝途徑的候選基因表達下調，使具有抗炎、保護心臟作用的脂肪酸含量下降。McCaffery 等研究發現，假性血友病因子基因中的單核苷酸多態性與冠心病合併抑鬱密切相關。數據表明假性血友病因子與炎症反應、內皮功能紊亂、血小板聚集密切相關，可影響冠心病事件發生。
2． 2 行爲學機制
多項研究證實合併有冠心病、糖尿病、高血壓等慢性病的抑鬱症患者治療依從性差。Kronish 等研究發現，急性冠脈綜合徵合併抑鬱症病人堅持冠心病二級預防如運動、飲食、戒菸等的依從性差，並且與非抑鬱病人相比，抑鬱病人服用藥物依從性差。Bunde等研究發現，抑鬱患者與非抑鬱患者相比，發生急性冠脈綜合徵後就診時間延遲 12 h，這將嚴重影響冠心病預後。Druss 等研究發現，有心理疾病的患者接受冠脈血運重建治療的可能性下降。急性冠脈綜合徵患者藥物依從性與臨牀預後密切相關。一項 940 的.冠心病門診病人研究發現，14% 的抑鬱患者不按照醫囑服用藥物，5% 的非抑鬱患者不按照醫囑服用藥物。一項 1 521 名心肌梗死後病人的研究發現，不規律服用阿司匹林、他汀類降脂藥物、β 受體阻滯劑將明顯增加患者死亡率(HR =3. 81; 95% CI 爲 1. 88 ～7. 72) 。
3 冠心病患者抗抑鬱治療
治療的目的是減低抑鬱症和冠心病共病患者的發病率和死亡率。但是目前尚沒有明確的試驗研究表明抗抑鬱治療能夠改善急性冠脈綜合徵患者的預後。目前冠心病患者的抗抑鬱治療主要有藥物、心理、運動支持療法等。
3． 1 藥物治療
目前抗抑鬱治療的藥物主要有傳統的三環類抗抑鬱藥物、單胺氧化酶抑制劑及新型的抗抑鬱藥物如選擇性 5-HT 再攝取抑制劑等。抗抑鬱藥物的使用需同時評估藥物對心臟的影響，多項臨牀研究發現三環類抗抑鬱藥物、單胺氧化酶抑制劑可增加抑鬱症患者冠心病發病風險，比如引起心率加快，誘發心律失常、延長 QT 間期等不良反應，而限制了其臨牀應用。而新型抗抑鬱藥物選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(selectiveserotonin reuptake inhibitors，SSRIs) 主要通過選擇性阻斷 5-HT 再攝取發揮作用。並且有研究發現它可通過抑制炎症因子的釋放來改善血管內皮功能。Mazza等的 Meta 分析發現 5-HT 再攝取抑制劑可減少急性冠脈綜合徵患者再住院率。
3． 2 心理治療
目前循證證據較多的有關抑鬱症急性期有效的心理治療方法包括認知行爲治療(CBT) 、人際心理治療(IPT) 和行爲心理治療(如行爲激活) ，這些對輕到中度抑鬱症的療效與抗抑鬱藥相仿，但對嚴重的或內源性抑鬱往往需與藥物治療合用。對於慢性抑鬱，CBT和 IPT 的療效可能差於藥物治療，但在急性期，心理治療可能有助於改善慢性患者的社交技能及其與抑鬱相關的功能損害。一項最近的 Meta 分析顯示，無論是單獨使用 IPT 還是將其與藥物療法聯合使用，IPT都能夠有效治療抑鬱症。
3． 3 運動治療
適度鍛鍊有利於血壓、血脂等危險因素的控制，減輕心血管疾病導致的精神壓力，改善抑鬱症狀。Naci等進行的一項 Meta 分析表明，在冠心病二級預防中，運動帶來的生存獲益與藥物干預基本相似。但目前關於冠心病合併抑鬱患者運動治療的大規模臨牀隨機對照試驗仍十分有限，Trivedi 等研究發現，對絕大多數久坐不動的重度抑鬱症患者來說，以醫生處方的鍛鍊作爲藥物治療的補充方法，能有效緩解病症，而且鍛鍊量越大，症狀緩解程度越高。
3． 4 其他
大腦影像學和屍檢研究發現，抑鬱症患者的大腦內連接通路大量減少，情感調節相關腦區的連接功能受損。神經膠質細胞對神經元的生長與功能維持起重要支持作用，屍檢病理報告顯示抑鬱症患者腦組織中神經膠質細胞明顯減少。Elsayed 和他的團隊研究發現，成纖維細胞生長因子-2(FGF2) 可以促進神經膠質細胞的增殖，並抑制其減少，從而增加膠質細胞的數量。這項研究發現了一種靶向治療抑鬱症的新途徑，我們可以通過促進膠質細胞的生成與維持，爲神經元執行其功能提供良好的環境支持，但仍需進一步就應用於臨牀治療進行研究。
4 結 語
抑鬱是冠心病發生的獨立危險因素，但兩者間相互聯繫的很多機制還不是很清楚，有待大量的臨牀及試驗研究。此外，目前尚沒有明確的試驗研究表明抗抑鬱治療能夠改善急性冠脈綜合徵患者的預後，但抗抑鬱治療可以緩解患者抑鬱症狀，增加冠心病患者治療依從性，糾正不良生活習慣，有利於冠心病的預防。
目前面臨的問題是很多醫生不能有效識別軀體疾病合併抑鬱情緒，需要更加健全的健康護理模式來改善抑鬱症患者的抑鬱症狀，同時降低心血管事件的發生率及患者的死亡率。