利用球面對稱設計法篩選泛昔洛韋分散片的優化處方

摘要：目的：利用球面對稱設計法對處方進行優化。方法：以分散均勻性爲考察指標，選擇影響分散片質量的主要因素進行球面試驗，進一步篩選優化處方。結果:按優化處方製備的泛昔洛韋分散片,可在3min內完全崩解。結論：優化處方的泛昔洛韋分散片的體外溶出度明顯優於普通片劑。　　關鍵詞:  泛昔洛韋；  分散片；  優化；  球面對稱設計　　Optimization of the Formulae of Famciclovir Dispersible Tablet by Spherical Symmetric Design　　Abstract: Objective: To optimize the formulae by Spherical Symmetric design test. Method: The formulae of Famciclovir dispersible tablet were optimized in terms of disintegrating time by Spherical Symmetric design test. Result: The optimized Famciclovir dispersible tablet disintegrated in 3min. Conclusion: The in-vitro dissolubility of the optimized dispersible tablet is better than that of common tablet.　　Key words:  Famciclovir;  Dispersible tablet;  Optimization;  Spherical Symmetric design    泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對皰疹病毒、乙肝病毒、鉅細胞病毒、EB病毒等均有活性、臨牀上主要用於單純性皰疹、帶狀皰疹、生殖器皰疹、乙型肝炎的治療［1～3］。爲了進一步提高藥物的生物利用度，改善患者的順應性，使該藥更廣泛地應用於臨牀，擬將泛昔洛韋製成分散片，進一步提高體外溶出度。爲了得到優化處方，擬採用球面對稱設計法。球面對稱設計即爲在一個球面上確定實驗點的設計方法。實驗點分佈在球面各卦限內的中心點和球面與座標軸的交點上，而球心作爲中心對照點，它是在正交設計和均勻設計等方法基礎上建立起的一個較能全面預測實驗結果的統計優化方法。　　1  材料　　1.1  藥品與試劑：泛昔洛韋(自制)，泛昔洛韋普通片(諾克，廣東萬基藥業有限公司)，澱粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、硬脂酸鎂均爲國產藥用級（淮南山河藥用輔料廠）。　　1.2  儀器：DP30單衝壓片機（上海天祥健臺製藥機械有限公司)，RZS-4智能溶出儀(天津大學無線電廠)，UV-3000紫外分光光度計(日本島津)。　　2  方法與結果　　2.1  泛昔洛韋分散片的製備工藝：將原料藥粉碎過100目篩，按照處方量稱取各種乾燥後的輔料，按照等量遞加法加入各種輔料，混合均勻，加入粘合劑適量制軟材，30目篩制粒，60～70℃乾燥，20目篩整粒，加入外加崩解劑，再加入0.5%硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。　　2.2  分散均勻性考察方法：按照中國藥典2000版的要求，取分散片2片，置100ml水中振搖，在(20±1)℃水中，3min內全部崩解並通過2號篩。　　2.3  溶出度考察方法：參考泛昔洛韋片的國家藥品標準，照溶出度測定法（中國藥典2000版二部附錄X C第一法），以水900ml爲溶劑，轉速爲每分鐘100轉，依法操作，經30min時取溶液，濾過，精密量取續濾液適量，加水稀釋製成每1ml中約含25μg的溶液，作爲供試品溶液。另取泛昔洛韋對照品適量，精密測定，加水製成每1ml中約含25μg的溶液，作爲對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2000版二部附錄IV A），在305nm的波長處測定吸收度；以外標法計算每片的溶出度。
　　2.4  球面對稱設計法優化處方：在單因素實驗結果的基礎上可知，泛昔洛韋分散片中崩解劑的用量、崩解劑內外加的比例和粘合劑用量對泛昔洛韋分散片的分散均勻性有顯著影響，以這三個因素爲考察對象，運用球面對稱法進行優化。本實驗的3因素與5水平分別列於Tab 1中，3個因素分別以x1、x2、x3表示，5水平的代碼分別爲，-1，0，1，。試驗結果見表2。　　表1  不同影響因子水平表（略）　　表2  三因素實驗的價值比較（略）　　表3  最速下降法多元迴歸分析的二次方程的各系數（略）　　將樣本中變量的最大值和最小值找出，將樣本中的變量值歸一爲MAX和MIN之間的小於＋－1的小數，對以上結果用最速下降法進行擬合，得到分散均勻性的多元迴歸方程的.係數表，模型方程式爲二項式方程，二項式方程爲：　　y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32　　採用Bootstrapt 法爲標準誤差自助評估法，參數向量長度的最大值定爲100，最優容限爲1E-15，函數精度爲1E-15，參數在一步迭代過程中的變化大於1 E+20，則迭代停止。以此方法得到各步迭代結果，迴歸方程的各統計量以及對應於不同因變量的各系數，結果見表3。　　將求得的係數帶入二項式方程，得到如下回歸方程：　　Ydispersible time=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32
　　若以上式爲標準，尋求區域極小值，其中限定2.5≤x1≤15，30≤x2≤60，1≤x3≤10，得到的自變量值爲：x1＝9.144，x2＝30，x3＝1，函數值爲0.56402，即崩解時間爲114″；　　根據實驗數據及統計結果，作者選擇優化取值的處方（自變量的取值在球面對稱設計法實驗的取值點以外），進行實驗，x1＝10，x2＝30，x3＝1，測定崩解時間，實驗值爲108″，與二項式方程的預測值的殘差值爲8″，且片劑的可壓性、硬度良好，這說明球面對稱設計模型對既定因變量的預測是較爲成功的。　　表4  分散均勻性的實驗真實值與預測值比較（略）　　2.5  自制分散片與市售片溶出度的比較：根據2.3所述的溶出度測定方法，比較自制分散片與市售普通片的溶出度，結果見圖1。結果表明，自制片的溶出度明顯優於市售普通片。　　圖1  自制片與市售片溶出度的比較（略）　　3  討論　　球面對稱設計法［4］是在總結球面設計及其他設計方法優點基礎上提出來的較新穎的篩選試驗方法。其優點是試驗次數較少,試驗精度高,並適用於多因素、多水平的試驗。比正交試驗法更簡化，比均勻設計法更全面，並且得到的關係式可以確定在實驗範圍內的任何試驗點的預測值。　　在篩選優化處方時，考察的指標有很多個，除了崩解時間外，片劑的可壓性、硬度、成本等都需要綜合考慮，在通過數學模型得到較優處方後，還需要再進行微調，以進一步將試驗結果進行優化。　　參考文獻：　　［1］  韓國柱，李紹興，陸春，等.口服泛昔洛韋治療生殖器皰疹［Ｊ］.中華皮膚科雜誌，1999，32（3）：212-213．　　［2］  孫劍.慢性乙型肝炎核苷類似物治療過程中耐藥性的產生及防治［Ｊ］.國外醫學內科學分冊，1998，25（10）：422-425．　　［3］  陳祥生，崔盤根.國產泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的多中心臨牀試驗［Ｊ］.中華皮膚科雜誌，2000，33（1）：65-66．　　［4］  盛海林,塗家生.球面對稱設計在藥劑學上的應用［Ｊ］．中國藥科大學學報,1996,27(4):211-214